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Le défi numérique de la médecine génomique L’Assemblée Générale d’octobre 2019 a été l’occasion de recevoir Jean-Marc Grognet, le Directeur Général de Genopole qui, après avoir rappelé ce qu’était la génomique et ses avancées, a expliqué pourquoi le HPC était indispensable dans les travaux du Genopole et pourquoi il avait souhaité se rapprocher de Teratec. Jean-Marc Grognet est un grand scientifique, il a fait une bonne partie de sa carrière au CEA, avant de prendre en 2017 la direction du Genopole. Il a depuis renforcé les liens avec Teratec et considéré qu’un partenariat entre les deux structures serait bénéfique, car le numérique à une place grandissante dans le décodage du génome. « Biologiste de formation, je vais donc m’éloigner de ma zone de confort en vous parlant de numérique et de l’intérêt de ce rapprochement et en vous expliquant pourquoi il y a un renouveau du besoin du numérique de manière globale dans l’exploration de la génomique », a commencé Jean-Marc Grognet. « Le Genopole est une vision qui a été portée il y a 20 ans pour créer un biocluster, c’est-à-dire un campus d’innovation qui rassemble sur un territoire le plus resserré possible (Evry, Corbeil, Courcouronnes) autour d’une thématique focalisée de grande importance (la génomique), le triangle de la connaissance (l’enseignement supérieur, des acteurs de recherche académique, des industriels). Et nous avons mis en plus quelque chose d’essentiel au milieu du triangle, le patient. La première raison est historique parce que l'AFM-Téléthon, qui lutte contre les maladies neuromusculaires, a eu ses premiers laboratoires sur le site d’Evry. La seconde raison est que le Centre Hospitalier Sud-Francilien (CHSF), le plus important en Ile-de-France hors Paris avec 1 000 lit et 3 000 soignants, est au cœur de notre territoire », explique Jean-Marc Grognet.
Et la réussite a été au rendez-vous, puisque 20 ans après le campus d’innovation Genopole c’est 5 600 personnes dont 2 400 emplois directs. Elles se répartissent dans 16 laboratoires académiques sous tutelle de l’INSERM, du CNRS, du CEA, des Universités d’Evry Paris Saclay et de Paris-Sud (1 000 personnes), ainsi que dans 96 entreprises labellisées (1 500 personnes) et 29 plates-formes technologiques de pointe.
Aujourd’hui le Genopole c’est 5 campus, qui devraient être rapidement complétés par 2 autres, qui, outre des laboratoires, hébergeront aussi des unités de production.
« La génomique est depuis un siècle une façon de répondre à la question très simple du caractère héréditaire de certaines choses et aux exceptions constatées. Pourquoi l’enfant d’un couple aux yeux bleus n’a-t-il pas les yeux bleus ? On savait aussi qu’une partie des maladies avait une composante génétique que la génomique essayait d’expliquer. La réponse s’est trouvée dans l’ADN, c’est-à-dire cette molécule qui est dans le noyau de nos cellules ».
Jusque dans les années 90, on a essayé de comprendre ces mécanismes, restait à séquencer le génome. Si l’on essayait de prendre la molécule et d’en lire chaque fragment d’ADN, à raison de 1 seconde pour chaque base, cela prendrait environ 100 ans pour lire le génome entier d’un individu ! D’où le recours au calcul massivement parallèle en découpant l’ADN en une multitude de fragments monobrins. Des séquenceurs à haut débit exécutant des protocoles complexes lisent la suite de bases de chaque fragment. Les fragments d’ADN lus sont ensuite réassemblés par analyse informatique. L’ordinateur reconstitue les génomes et les stocke dans de grandes bases de données. Pour effectuer le premier séquençage du génome humain, le Human Genome Project a été mis en place en 1990. Une dizaine de laboratoires dans le monde se sont consacrés chacun au séquençage d’un chromosome. Pour le France, la séquence du chromosome 14 a été révélée en 2001 par Genoscope (laboratoire du CEA situé sur le Genopole). Le séquençage du génome humain complet fut achevé en 2003.
Ce séquençage a un coût. Si celui du premier séquençage par le Human Genome Project a pu être estimé à 100 M$, on a ensuite suivi la Loi de Moore en gagnant un facteur 2 environ tous les 18 mois jusqu’en 2007. Un séquençage coutait alors environ 10 M$. « C’est alors que la société américaine Illumina a trouvé une méthode fracassante pour paralléliser massivement le séquençage, ce qui a fait chuter drastiquement les coûts pour arriver aujourd’hui à 1 000 $ par séquençage ». « Cela veut dire qu’on est capable aujourd’hui d’avoir un séquençage de génome pour un prix similaire à une analyse biologique complexe. Ce qui devient acceptable dans une pratique médicale classique. La question maintenant n’est plus de savoir si l’on va arriver à 100 $ un jour, mais de savoir dans combien de temps, 3 ans, 6 ans ? » Mais outre la chute du coût, le délai a lui aussi chuté drastiquement. Les dernières machines de séquençage traitent 48 génomes humains en parallèle en 44 heures. « Avec les technologies moléculaires, la robotique, l’informatique et l’Intelligence Artificielle, la biologie vit une révolution méthodologique. Nous entrons dans l’ère du Big Data et du séquençage pour tous ». Ce qui permet d’envisager de multiples applications nouvelles. Tout d’abord explorer la diversité du monde vivant en connaissant mieux les espèces vivantes, c’est la génomique. Mais aussi de découvrir des écosystèmes complexes formés de toute une communauté d’organismes grâce à leur ADN, c’est la métagénomique. Cela va aussi aider à comprendre les mécanismes du vivant, en déterminant la fonction des gènes repérés dans les génomes, c’est la génomique fonctionnelle. Enfin, on va mieux comprendre l’humain et sa santé, c’est la génomique médicale.
La génomique permet aussi de voir ce que l’on ne savait pas voir avant. Par exemple, l’expédition Tara Oceans, grâce à ses centaines de milliers de prélèvements d’eau effectués dans toutes les mers du monde et aux séquençages effectués dessus, a recensé 117 millions de gènes dont plus de la moitié étaient jusque là inconnus. On repère ainsi des espèces que l’on n’avait jamais vues ! De même, le séquençage a totalement changé la vision du microbiote intestinal. De quelques espèces de bactéries identifiées il ya 40 ans, on est passé à plusieurs centaines aujourd’hui et il en reste encore à découvrir !
Le séquençage du génome de chaque individu va révolutionner les pratiques médicales en personnalisant le diagnostique et les traitements. Mais pour que cela soit efficace, il va falloir pouvoir connaitre et interpréter en temps réel les informations contenues dans le génome, d’où un besoin grandissant en puissance et performances de calcul. « L’idée est de pouvoir traiter de plus en plus rapidement des flots de données hétérogènes grâce à des algorithmes, notamment d’Intelligence Artificielle, et des outils bio-informatiques dans un contexte d’interdisciplinarité médicale croissante pour poser le bon diagnostique ». Connaitre le réarrangement génomique d’une tumeur peut, par analyse de ses caractéristiques génétiques, donner des informations précieuses aux médecins pour orienter les traitements. Pour cela, il va falloir faire en amont un travail d’acquisition, d’interprétation, de digestion et de présentation des données, pour ne pas les submerger sous une masse d’informations inexploitables. Cette médecine génomique ou personnalisée se divise en deux grandes branches. L’analyse du génome va permettre de détecter précisément les prédispositions d’un individu à des pathologies en fonction de sa carte d’identité génétique et de faire de la médecine préventive en lui donnant des conseils de comportement, voire en lui prescrivant des traitements préventifs pour diminuer les risques. L’analyse du génome va aussi permettre de détecter des pathologies rares en posant le bon diagnostique du premier coup. Dans le cas de maladie avérée, l’analyse du génome va permettre d’évaluer différents traitements et de choisir du premier coup celui qui sera le plus efficace et le plus rapide, avec le moins d’effets secondaires, c’est la médecine curative. « Depuis environ deux ans en cancérologie, il est devenu possible non plus de traiter une pathologie rénale ou digestive, mais une mutation génétique avec un médicament dédié quelque soit la localisation de la tumeur. C’est un changement radical de la vision du traitement ». Tout cela est au cœur du grand plan France Médecine Génomique 2025, né en partie au Genopole, qui vise à doter la France d’un grand nombre de plates-formes dédiées au séquençage qui enverront les informations obtenues à un Collecteur Analyseur de Données (CAD) qui en assurera le traitement et l’interprétation pour chaque patient et alimentera un centre de recherche, le Crefix, qui validera les procédures et les appareils.
Contrairement à beaucoup d’applications de Big Data où l’on traite quelques informations sur un très grand nombre d’individus, en médecine génomique on traite un très grand nombre de descripteurs (code génétique, mutations…) sur un très faible nombre d’individus. « On estime que l’on va avoir 1021 bytes d’information à traiter par individu à multiplier par plusieurs centaines de milliers de patients par an. Ce qui, outre la puissance de traitement, va aussi nécessiter de très gros moyens de stockage, environ 10 ExaBytes par an ». Cela pose aussi des questions car si l’acquisition n’est plus un problème, les données doivent rester confidentielles, mais l’on doit être capable de les rattacher à un dossier médical pour qu’elles aient un intérêt. Comment fait-on pour garantir cette confidentialité ? A qui appartiennent ces données, au patient, au médecin qui a fait la prescription, au centre de séquençage, à la collectivité donc l’état ? Qui va être chargé de les conserver et avec quelle pérennité, car les informations d’aujourd’hui pourront être utiles pour traiter une pathologie dans 30 ans ? Qui les interprétera et qui les réinterprétera au fil des évolutions de la science ?
« C’est pourquoi nous nous sommes rapprochés de Teratec, car vous avez compris comme nous que la médecine du futur sera basée sur la génomique et que pour cela nous avons besoin d’une informatique de calcul toujours plus performante pour le traitement sécurisé de très gros volumes de données, tout en garantissant leur pérennité sur le long très terme. Des préoccupations qui sont au cœur des activités de Teratec. Nous envisageons d’ailleurs de créer le premier institut de ‘‘génomique numérique’’ au monde, pour répondre à ces besoins, car nous avons sur notre territoire les centres de séquençage parmi les plus puissants d’Europe et des structures, telle Teratec, ayant de très fortes compétences en calcul numérique haute performance (HPC) », conclu Jean-Marc Grognet. Suite à une question de Christian Saguez, Jean-Marc Grognet a précisé que l’étude du génome ne ferait pas tout en médecine personnalisée. « La génomique toute seule n’apportera pas la réponse à tout. Au cours des deux dernières décennies, on a découvert que tout n’était pas dans le génome. Contrairement à ce que l’on pensait notre génome n’est pas immuable et que nous pouvons par notre expérience de vie et notre exposition des facteurs extérieurs (radiations ionisantes, produits chimiques…) connaitre des modifications de notre génome, qui seraient transmissibles à d’autres générations ». Cela va à l’encontre du dogme Lamarck/Darwin où Lamarck défendait l’hérédité des caractères acquis tandis que Darwin disait c’est immuable. « On pensait que Lamarck avait tord, mais on se rend compte qu’aujourd’hui que la réponse est beaucoup moins ferme. On montré, par exemple, qu’une souris pouvait transmettre à sa descendance et à la descendance de celle-ci, la peur issue d’un traumatisme. Il y a donc une transmission des caractères acquis. On a aussi découvert que des virus étaient capables de s’intégrer dans le génome et d’être ainsi transmis à une génération suivante. Outre la génomique la médecine de demain intégrera donc d’autres paramètres comme l’expérience de vie et l’exposition des facteurs extérieurs. Ce qui suppose le traitement de multiples données à la fois personnelles et collectives ». Suite à une question de Karim Azoum sur l’utilisation du Machine Learning et de l’IA dans les travaux de Genopole, Jean-Marc Grognet a précisé : « Je ne sais pas si on peut parler d’Intelligence Artificielle, mais nous avons aussi toute une activité qui consiste à connaitre les réseaux d’interaction entre les gènes. Cette partie est extrêmement importante car l’interaction des réseaux de gènes a une responsabilité dans les pathologies. D’autres équipent travaillent aussi sur la prédiction de pathologies ». |
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